1 文献综述
1.1 苯并咪唑类化合物的应用研究
苯并咪唑类化合物是一种含有2个氮原子的苯并杂环化合物, 具有良好的生物活性和抗蚀性，广泛用于药物中间体和工业酸洗缓蚀剂的制备；同时在高性能复合材料、金属防腐蚀、染料等方面有着广泛的用途和深远的学术价值。它的某些金属配合物具有杀菌、抗癌等活性，而且其铜锌等金属配合物具有特殊的催化性质，在催化剂方面也有所进展[7]。由于其结构特性、生理活性、反应活性及其它优良特性，此类化合物已被广泛应用于金属防腐、生物、医药等领域。近年来关于聚苯并咪唑的研究也倍受重视。下面拟对苯并咪唑衍生物药用活性、工业抗蚀性的研究进展、苯并咪唑衍生物在放疗中的作用及聚苯并咪唑的航天应用进行综述。
1.1.1 苯并咪唑衍生物的抗蚀性研究
酸洗广泛应用于各个工业部门中的换热设备、传热设备和冷却设备等的水垢清洗。由于酸对各类金属设备均有腐蚀,所以在酸洗时要加入缓蚀剂，以抑制金属在酸性介质中的腐蚀，减少酸的使用量，提高酸洗效果，延长设备的使用寿命。
苯并咪唑类化合物毒性较低，因此这类化合物作酸洗缓蚀剂具有极大的开发价值。苯并咪唑(BIM)、2-丙基苯并咪唑(2-PBIM)、2-戊基苯并咪唑(2-ABIM)、2-己基苯并咪唑(2-HBIM)以及2-对氯苄基苯并咪唑(2-Cl-BBIM)在5%HCl溶液中对碳钢的缓蚀性能。研究表明：苯并咪唑类化合物在质量分数为5%的HCl中对碳钢具有明显缓蚀效果。室温下，2-丙基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高；50℃时2-戊基苯并咪唑、2-己基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高。其中2-对氯苄基苯并咪唑在两种条件下缓蚀率都在97%以上。
张大全，高立新等[8]采用失重法、电化学极化曲线和电化学阻抗谱考察了0.5mol/ L HCl溶液中2-巯基苯并咪唑(MBI)对铜的缓蚀作用。MBI的加入使铜的自腐蚀电位正移, 对铜电极的阳极腐蚀过程存在抑制作用。
何俊等[9]采用挂片实验、电化学研究、表面分析等方法研究了2-巯基苯并咪唑和钼酸钠在武汉地区自来水中对黄铜的缓蚀行为。试验结果表明：两者之间有强烈的协同作用，复配缓蚀剂是混合型控制缓蚀剂，主要是阴极过程起作用。
唐欣等[10]以对溴苯乙腈和邻苯二胺为原料,在磷酸和多聚磷酸混合酸的催化下,合成2-(4-溴苯甲基)-苯并咪唑(BBBI)。采用电化学极化曲线法考察了BB-BI在5%硫酸溶液中对铜的缓蚀作用,通过对比实验表明BBBI对铜电极腐蚀有较好的缓蚀效果。
烷基苯并咪唑化合物在盐酸溶液中对铜缓蚀具有较好的缓蚀作用；长碳链的2-十一烷基苯并咪唑缓蚀效果优于2-己基苯并咪唑。此外，苯并咪唑衍生物还可以用于润滑油的抗腐蚀添加剂。
1.1.2 苯并咪唑衍生物的药用活性
1. 抗菌剂
苯并咪唑类化合物是20世纪60～70年代研制开发的一类活性很强的内吸型杀菌剂，主要品种为多菌灵和苯菌灵。
 多灵菌    苯菌灵
其作用机理是与植物病原的β-微管蛋白结合，破坏β-微管蛋白的功能，抑制病原菌的有丝分裂和形态建构。这两种杀菌剂诞生后发展很快，迅速成为杀菌剂市场的领头军，时至今日仍有相当的市场。然而，由于已经使用了三十年之久，目前已有抗性报道。如甜菜褐斑病，柑橘绿霉菌及灰酶病毒菌对苯并咪唑类的抗性高达1000μg/mL，柑橘青霉菌，小麦赤霉病菌剂核盘菌对多菌灵也有很强的抗性。因此继续不断研制新型高效的杀菌剂是该领域的迫切需求。多菌灵磷酯是在多菌灵基础上发展起来的一个新品种，将多菌灵与磷酸连接，杀菌范围及杀菌效果与多菌灵相似，而成本明显降低[11]。
 
多菌灵磷酯
陈洪等报道了一系列2-(4-苯氧乙酸)-苯并咪唑类化合物，用活体小株法(质量分数为0.01%)测试结果表明：化合物2-(4-苯氧乙酸)-4-硝基-5-三氟甲基-苯并咪唑对小麦锈病的防效为85%，对油菜菌核病的防效为77%。
林明丽等报道了稀土与苯并咪唑甲基酮缩二乙三胺Schiff 碱配合物的合成及生物活性。 用培养皿平板培养法对配合物做生物活性测试，钕的配合物对大肠杆菌和霉菌有抑制作用，而钐的配合物仅对大肠杆菌有作用，抑菌圈直径为13mm[12]。
2. 抗病毒性药物
苯并咪唑低分子量取代基衍生物,如2[[2-[[1-(2-氨乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡醇(JNJ 2408068),代表了一类体外有显著效果的新抗RSV (呼吸道合胞病毒)药物。实验表明,连续暴露在JNJ 2408068气溶胶或其盐酸盐气溶胶中仅15min就有效抑制棉鼠肺部RSV A和B亚型的复制且没有显著的毒性,对实验室病毒株的抑制效果比利巴韦林(15mmol/L)高10万倍, 同时对临床分离的人RSV亚群A,B和牛RSV有很好的抑制作用。此外,苯并咪唑衍生物还可有效抑制多种病毒,如型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、人体免疫缺损病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等[13]。
张钟闾[14]等人通过3-硝基邻苯二甲酸酐经氨解、Hoffman 降解、水合肼还原及闭环反应得2-芳基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，经氯化亚砜酰氯化后与相应的胺反应，制得2-取代芳基-1H-苯并咪唑-4-酰胺类衍生物1a～1g，均为新化合物。并测定了其抑制柯萨奇B3病毒(CVB3)活性。结果显示，化合物1b、1c、1e和1g的活性优于利巴韦林。
3. 抗寄生虫药
苯并咪唑氨基甲酸酯是一类发展非常迅速的广谱抗虫药, 是许多寄生蠕虫疾病治疗的首选药物, 包括一系列广谱抗蠕虫药物。 其中第一代药物如噻苯达唑(又名噻苯咪唑, Tiabendazole)因毒性太大已被淘汰。目前应用的苯并咪唑类药物包括: 阿苯达唑(Albendazole) 、奥芬达唑(Oxfendazole) 、奥苯达唑(Oxibendazole)、芬苯达唑(Fenbendazole)、左旋咪唑(Levamisole)等, 广泛应用于人、畜寄生虫疾病的防治.值得一提的是, 福州凯华生物医学技术开发有限公司研制开发了左旋咪唑涂布剂, 并由福州梅峰制药厂生产，于1993年上市。左旋咪唑涂布剂除可用于驱虫外, 还被尝试用作免疫增强剂, 用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎、带状疱疹、扁平疣、小儿反复呼吸道感染及哮喘等疾病。
4. 质子泵抑制剂
消化性溃疡疾病是常见的多发病之一，它与胃酸分泌过多有着直接的联系，迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段、质子泵(H+K＋-ATP酶)是胃酸形成的催化剂和最终控制者，因此可以通过抑制质子泵能直接有效地抑制胃酸分泌，治疗消化系统溃疡。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)以其较高的治愈率一直受到患者的欢迎，市场普遍较好，该类药物的研究也一直是个热点。先后上市的奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)和伴托拉唑(pantoprazole)等，从其化学结构上看，均是吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物。
5. 抗动脉粥样硬化活性
Jeffrey等先用未取代苯并咪唑环，后用小烃基取代的苯并咪唑环取代哌啶环，得到了一系列化合物，从中筛选出活性最强的9-[4-[2,5-二甲基-4-[4-[(4′-三氟甲基-1,1′-双苯基-2-基)酰氨基]-苯并咪唑-1-基]-丁基]-9-[N-(2,2,2-三氟乙基)-甲酰氨基]-芴(BMS212122)。微粒体甘油三酯转移蛋白是极低密度脂蛋白聚集过程中的一个重要因子，抑制该蛋白的活性, 能起到降低血脂水平的作用。经动物实验证明:这类药物中的9-[4-[4-[(4′-三氟甲基-1,1′-双苯基-2-基)酰氨基]哌啶-1-基]-丁基]-9-[N-(2,2,2-三氟乙基)-甲酰氨基]-芴(BMS201038)能显著地降低血浆胆固醇和甘油三酯,目前已进入临床试验阶段.动物实验证明:BMS212122能比BMS201038更有效地降低仓鼠和猴的甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平。此外,苯并咪唑衍生物还被用作抗炎药物、抗组胺药物、抗癌药物和治疗白血病药物[11]。
1.1.3 苯并咪唑在放射治疗中的作用
放射治疗是控制肿瘤的重要手段之一，然而由于肿瘤中乏氧细胞对射线的抗性往往会造成放疗失败或肿瘤复发，应用化学增敏剂可以提高放疗效果。辐射增敏效果显著的2-硝基咪唑类合物由于神经毒作用而未能成为可供临床应用的药物。考虑到苯并咪唑由于共轭作用可增强化合物的亲电性，从而增强其增敏效果，而在1位或2位引入亲水基团可降低其脂溶性，从而降低毒性。因此，开始了苯并咪唑类化合物的研究，希望能从中找到低毒高效的增敏剂。硝基苯并咪唑类对乏氧的中国仓鼠细胞V-79有较好的辐射增敏作用，硝基苯并咪唑对小鼠乳癌有较好的增敏作用，且对神经损伤小，没有明显的毒副作用.
1.1.4 聚苯并咪唑的航天应用
聚苯并咪唑通常由芳香族胺和芳香族二元羧酸，或其衍生物缩聚而得。聚苯并咪唑是最早应用于耐高温粘结剂的杂环高分子之一，其瞬间耐高温性能优良，对许多金属及非金属都有良好的粘合性能，也有优异的耐高低温交变及超低温的性能。可用于粘接铝合金、铣合金、铜、钢、金属蜂窝结构等，还可以用于玻璃纤维或炭纤维增强复合材料的粘结剂。PBI纤维具有比一般玻璃纤维、聚芳酰胺纤维更为优越的尺寸稳定性和耐磨性，同时具有突出的阻燃性能，且在400℃以上仍具有非常优良的力学和电学性能，因此常被用作航空及宇航人员防护用的不燃烧材料。还被应用于超音速飞行器的雷达天线罩、整流罩、尾翼,和耐烧蚀涂层、印制线路板、宇宙飞船耐辐射材料等。随着航天技术的发展和巡航导弹飞行速度的进一步提高，耐高温的聚苯并咪唑复合材料将具有更广阔的发展前景。
 
1.2 苯并咪唑类化合物的合成方法
由于苯并咪唑衍生物的优良特性和广泛应用,此类化合物合成方法的研究,特别是1 位和2位取代的衍生物的合成研究吸引了众多研究者的注意。近年来,为适应“绿色化学”的要求,研究人员不断努力开发更加高效且环境友好的合成新方法。现就2-取代苯并咪唑合成研究的新成果作简要综述。
1.2.1 以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成
通过邻苯二胺与羧酸及其衍生物的反应合成苯并咪唑及其衍生物是一个相当传统的合成路径。此类化合物一般采用邻苯二胺与有机羧酸或其衍生物经过环化、脱水反应而得到，常采用盐酸回流法、多聚磷酸回流法、乙二醇回流法和微波法等方法进行合成。传统的方法往往需要较为苛刻的条件——强酸性条件、较高的温度、很长的时间等。近年来,国内外研究人员不断探索研究,以期找到能在更温和的实验条件下有效进行此类反应的新方法。
1. 邻苯二胺与羧酸的反应
自微波作为有机反应的热源可以促进有机化学反应以来，微波技术的应用成为有机化学反应研究的热点之一。因此，具有速度快、产率高、污染少、安全性高等优点的微波促进下的无溶剂有机反应，被成功应用于苯并咪唑的合成。例如，在无溶剂条件下，利用微波间歇加热合成苯并咪唑衍生物(Eq.1)，只需反应8 min，产率一般可达64%～88%。微波加热下，酸催化溶剂中合成苯并咪唑类化合物，反应时间为10 min，产率最高达到93%。 
(1)
在高温高压，无催化剂存在的条件下，以水为溶剂成功地合成苯并咪唑类化合物(Eq.2)，产率在90%左右。用水作为有机合成反应的溶剂，体现了绿色化学中溶剂绿色化的要求，开辟了合成苯并咪唑的新途径。但是该方法也存在反应条件苛刻、具有一定危险性的不足。
 
(2)
余亚美[15]等以多聚磷酸为催化剂，邻苯二胺和冰乙酸为反应物，在微波辐射下合成了2-甲基苯并咪唑。反应的最佳条件为：微波输出功率700W、间歇辐射时间3min、n(邻苯二胺):n(冰乙酸)=1:2.5 时，产率可达84.6%。
陈淑华等研究表明,微波辐射功率不同会直接影响产物的类型,并对比了以硅胶、氧化铝、人工沸石等为载体时的反应情况,得出结论：以邻苯二胺和芳香酸为原料,人工沸石为载体,加入催化量的DMF作能量传递介质,微波辐射2～6min可高产率地得到目标物2-取代苯并咪唑,改变微波功率则得到另一类化合物。               
2. 邻苯二胺与羧酸衍生物的反应
Janda 等研究了邻苯二胺与连接在聚合物载体上的酯在多种Lewis 酸存在条件下合成了苯并咪唑的情况, 实验表明Et2AlCl对该反应有较好的促进作用[11]。
唐欣[16]等以邻苯二胺和有机酸为原料，在磷酸和多聚磷酸混合酸的催化下合成了四种2-取代苯并咪唑化合物。利用红外光谱、核磁氢谱、熔点测定等方法对产物进行了结构表征。讨论了反应温度、催化剂用量对收率的影响。该合成工艺较原有的工艺得以完善，收率有较大提高。
1.2.2 以邻苯二胺和醛为原料的合成
尽管以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料进行合成是较为通用的方法，但现在利用邻苯二胺与醛类的反应来制备苯并咪唑类化合物的报道也很多。一般而言，它包括两个步骤：首先是邻苯二胺与醛羰基缩合形成席夫碱，接着席夫碱发生关环反应，氧化脱氢后即得苯并咪唑类化合物。
在 体系中，在90℃下醛和邻苯二胺反应可以得到苯并咪唑衍生物。该反应操作简单，反应条件温和，反应时间较短(45 min)，产率达到75%。用 体系取代了有毒的有机溶剂，无污染，因此是一种有效的合成苯并咪唑的绿色方法。
毛郑州等[17]以邻硝基苯胺为原料，在SnCl2•2H2O/KI/HCl体系中，100℃条件下，一锅法合成12种苯并咪唑化合物。该方法以水为溶剂，条件温和，操作简单，催化剂易得，产率较高，为该类化合物的合成提供了一种新的便利方法。
虽然在强氧化剂和强热强酸性条件下能够得到苯并咪唑类化合物，但是这些氧化剂大部分是有毒的，也给分离和提纯产物带来困难，且反应的副产物污染环境。如果能利用空气作氧化剂，则可较好地解决这些问题，因此吸引了不少研究者的目光。例如，以Fe(III)/Fe(II)为氧化还原的媒介，合成了具有不同取代基的苯并咪唑类化合物。由于该方法简单，应用范围广泛,因此人们在催化剂方面作了较多研究，以使全过程更加简洁。例如，用邻苯二胺和苯甲醛在便宜易得的活性碳Darco KB存在的条件下，不需要制备席夫碱的前驱体，就可以直形成席夫碱，并氧化关环，得到苯并咪唑类化合物(Eq.3)。 
           
                                     (3)
刘波等[18]在微波辐射下，以邻苯二胺和苯甲醛为原料合成得到了2-苯基苯并咪唑。运用正交实验优化了合成反应条件，其最优化工艺条件为：n(邻苯二胺): n(苯甲醛)1:1.3，微波辐射时间5 min，微波功率119W，产率达66.65％，合成产物经熔点测试、IR、1HNMR 表征得到确认。
于丽颖等[19]探索用空气作氧化剂, 邻苯二胺与苯甲醛反应生成2-􀀁苯基苯并咪唑的合成反应, 并对反应条件优化。实验结果表明：该法具有操作简便、产率较高、产品纯度高、后处理简单等优点以及邻苯二胺与苯甲醛的摩尔比为1：2,反应时间3h,反应温度为44℃,氧化产物的产率可达到72.50%。
杜理华等[20]介绍了一种在二醋酸碘苯作用下，由邻苯二胺和芳香醛一步反应合成苯并咪唑及其衍生物的新方法。与常规方法相比，该方法操作简便，产率高，反应条件温和（室温），反应时间大大缩短。
李维思等[21]报道芳香醛与NaHSO3加成得到羟基磺酸盐,加入邻苯二胺或取代邻苯二胺在乙醇中回流反应,空气氧化直接得到2-取代苯并咪唑。在合成15个化合物中,产率均超过80%。所有产物结构经元素分析、IR、1HNMR分析技术得到确证。合成方法无需任何催化剂,操作简单,条件温和,环境友好。
于朝生等[22]用自制的氨基磺酸作催化剂, 以邻苯二胺和苯甲醛为原料, 在无水乙醇溶剂中, 反应合成2-苯基苯并咪唑。通过紫外可见光谱仪、傅里叶红外光谱仪和氢核磁共振仪对产物的结构进行表征。考察了催化剂用量、原料配比、反应温度和反应时间等条件对产物收率的影响。在m( 氨基磺酸)／n( 邻苯二胺)为4.0g／mol、n( 邻苯二胺)／n( 苯甲醛)为2.5、反应温度85℃和反应时间3.0h的适宜条件下,产物收率最高达到71.8%。
金属铟化合物能催化苯并咪唑分子内空气氧化反应，使由醛和邻苯二胺合成苯并咪唑类化合物的效果很好(Eq.4)，且反应操作简单，反应时间更短(30 min)，产率也达到92%以上。
 
(4)
赵娜等[23]报道了一种利用空气作为氧化剂由邻苯二胺和醛为原料合成苯并咪唑的新方法.该方法以DMF为溶剂,等物质的量的邻苯二胺和醛反应一锅合成目标产物, 产率较好(64%~ 90%),且具有操作简单、条件温和、环境友好等优点。
王璐等[24]报道了无溶剂无催化剂条件下取代邻苯二胺与1,3-二氯丙酮的反应,合成了新型苯并咪唑衍生物（Eq.5）。该方法具有产率高、反应条件温和、反应时间短、无需催化剂等优点。
     
马会强等[25]报道了以KHSO4为促进剂,在微波辐射下通过邻苯二胺与各种芳醛的缩合反应, 较高产率合成了2-芳基取代苯并咪唑。该合成方法具有条件温和、操作简便、产率高、选择性良好、反应时间短等优点。
1.3 苯并咪唑类化合物国内外研究状况
国外关于苯并咪唑类化合物及其衍生物的研究很多，如德国Boehringer In公司研制的降压药，瑞典Astra公司研制的新型胃质子泵抑制剂、奥米拉唑等药物均为泵并咪唑类化合物及其衍生物。
氟取代苯并咪唑类化合物具有良好的生物特性，早在四五十年代就有研究，之后相关报道不多，九十年代后DNA、RNA成为一个研究热点，氟取代苯并咪唑作为一些天然碱基的电子等排物用来探索DNA、RNA。
国内苯并咪唑类化合物及其衍生物研究也很多，主要用于医药、农药等方面；但关于氟取代苯并咪唑的研究很少，只有一些5-氟取代苯并咪唑用于农药方面，作为植物病毒抑制剂，是高效、广谱的抗植物病毒药物。
1.4 研究问题的提出及方案设计
2-巯基苯并咪唑作为精细化工产品，可用作橡胶、尼龙、二烯类、合成橡胶及乳胶的抗氧剂；同时可防止制品硫化时过硫引起的不良作用；它是一种环境性的内分泌扰乱剂；在金属处理上是一种良好的金属缓蚀剂[8,9]；2-巯基苯并咪唑在感光材料的方面有重要用途[4]；其还可用来制备电化学的生物传感器[26]。2-巯基苯并咪唑的应用前景十分广阔,因此研究出更好更高效更节能的合成方案有很大的实际效益。目前国内外对于2-巯基苯并咪唑的合成方法有两种：邻苯二胺缩合法和邻硝基苯氨法。此反应提高合成产率的现方法大都是寻求更好用的催化剂。
本试验选用邻苯二胺缩合法合成2-巯基苯并咪唑，探究不同催化剂及催化剂用量对该产物的收率影响。

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