摘 要
传统药物载体的主要功能是分散和保护，防止有效药物成分在贮存中被外界因素如高温、紫外线等破坏，以及服用后到达病灶前在生理环境下分解而失去药效；新型药物载体要求具有缓释作用，以减小药物对人体器官、组织的刺激和毒害，同时也延长药物在体内的作用时间；淀粉是天然高分子，具有良好的生物相容性和降解性能，通过加工改性有望成为理想的药物载体，本课题的研究目标即是以玉米淀粉为主要原料制备淀粉微球。
关键词：玉米淀粉微球，超声波乳化，交联剂，乳化剂，引发
A STUDY ON THE PREPARATION OF
CORNSTARCH MICRO－SPHERE
ABSTRACT
The main function of traditional drug carriers is dispersion protection， to prevent the effective ingredients of drugs from dysfunction caused by external factors such as heat、ultraviolet radiation etc during storage or reaction with the physiological environment before they reach pathological focus. A novel drug carrier must possess controlled release property， so as to alleviate drug′s side effect to tissues and organs， and prolong the effective periods as well. Starch is an natural macromolecule with remarkable physiological consistency， which could be a promising drug carrier through modification. That is the right purpose of this paper.
Key words：corn starch micro-sphere，ultrasonic emulsification， crosslinking agent， emulsifier， initiator
第一章 引 言
第一节 课题的提出背景
1.1.1药物载体概念的提出
药物载体是药剂辅料中比重最大、历史最为悠久的一个分支，也是近年来发展最快、专业化研究最深的一个领域。一方面，高浓度、高纯度的药剂往往对生物体的器官造成损害，这就需要附加物质对其稀释，缓解其药性和毒性；另一方面，受人体单次所需摄入药物量的限制，高浓度的药剂大多不能够定量的服用。一些剂量很小的药物，如阿托品、地高辛、维生素B1等，一次用量只有零点几毫克至几十毫克，如果不用溶剂、稀释剂等，根本无法制成剂型和制剂，也就根本无法用于临床治疗。早在商代，我国人民已经开始已水为载液，将药物溶于水制成汤剂，这可谓是药物载体的雏形。至东汉，据张仲景《伤寒论》和《金匾要略》记载，人们已经学会用动物胶、炼蜜、淀粉糊等为载体，制备出栓、洗、软膏、糖浆、丸等各种剂型。彼时的药物载体，其功能也不局限于溶解和分散，它可以改变药物的物理性质（如软膏、丸剂），改善药物的口味（如糖）等，从而更适合于人们的服用。
随着近代医学的发展，人们对于自身的生理系统有了全面的认识，对于药物在体内的代谢过程和药理作用也有了较深的了解。药物载体这项传统的工艺被赋于全新的意义。研究发现有些药物在胃中易被酶类或酸性介质所破坏（如育留素、细胞色素C等），有些药物对人体器官（尤其是胃、肠）刺激性较大。这就要求新一代的载体必须具有保护功能和缓释功能。以此为中心，自20世纪60年代起，相关工作者对药物载体的原料选择、合成工艺进行了大量的研究。
1.1.2靶向给药理念的提出
口服药物要经过口腔、食管、胃、肠、肝五个脏器才能进入全身循环。胃肠酸碱度、消化酶、排空时间、肠蠕动功能等都可影响药物的吸收速度和程度；肝脏是机体的重要解毒器，许多药物在肝脏中被代谢转化成代谢产物，使进入全身循环的吸收百分率大为下降，这种作用称为“首关消除”。药物通过种种途径进入全身循环后，在组织器官的分布过程中又受到组织的亲和力、脏器的血流量、药物与血浆蛋白的结合力、屏障现象等多种因素的影响。这些作用使得药物不能够安全有效地到达患病器官，降低了药物作用的针对性，增加了患者的负担；另一方面，分布在正常组织器官的药物对人体也造成损害，引起多种不良反应[1]。
靶向给药系统（简称TDDS）是一种安全高效的药物传输途径和技术，它是促进药物临床应用的关键。它要求采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的各个靶向点。诞生于20世纪70年代的靶向制剂技术正是这一理念的具体体现。靶向制剂主要是一种载体制剂，这种载体多采用超微粒物。在外在定位作用和生物体内的生理作用下，微粒分散体系能够有选择的聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传输到特定部位再释放从而发挥疗效，使药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，治疗效果明显提高。同时由于药物的正常组织分布量较传统制剂显著减少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。因此，具有靶向功能的载体的研发工作日益成为该领域的热点[2]。
第二节 国内外研究现状
1.2.1关于药物载体基质的研究
从20世纪60年代至今，对于药物载体基质的研究，经历了从天然高分子到合成高分子，再到天然高分子的曲折发展过程。
淀粉微球成本低、贮存稳定、无毒、不会引起免疫反应，其本身具有微孔结构，易吸附药物；在生物体内具有一定的可变形性，能够根据血管丛的微环境来改变自己的形状；经酶降解时，微球的骨架崩解前其载药能力可保持相当长时间，因而可有效延长所载药物的释放时间，提高药物的疗效［3］。
第二章 淀粉微球的制备工艺研究
前言：载药微球的制备主要有两种途径：一是在微球的制备过程中，将药物成分通过物理吸附或者化学键合作用贮存在微球里，称为“包埋法”。该工艺主要是用于酶、白蛋白等大分子载体基质。二是首先制备出具有一定结构及粒径分布的高分子微球，将干燥的“空白”微球放入药液中溶胀；或是根据待载药物的结构特征，对高分子微球采用特定的官能团修饰，使其与待载药物产生高选择性地偶联［4］。
本课题主要遵循第二条途径展开研究工作。
本章拟从淀粉的基本性质出发，综合比较常用的高分子合成工艺，参考传统的微球制备方法，在此基础上确定淀粉微球的制备工艺。
第一节 淀粉的结构与物化性质［5，6］
淀粉广泛存在于植物的种子、块茎、根、果实和叶子的细胞组织中，是自然界存在数量仅次于纤维素的碳水化合物，是大自然赋予人类的一项重要资源。用于工业的品种主要有玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和木薯淀粉。玉米具有快熟、高产，种植地区广，籽粒含淀粉量高，易于运输和贮存等优点，是诸作物中产量最高中的一种，也是工业上应用最为广泛的淀粉。全世界的淀粉产量，玉米淀粉约占74％（1990年统计）。
2.1.1淀粉的分子结构
淀粉是由葡萄糖组成的多糖高分子化合物，有直链状和支叉状两种分子。前者是以脱水葡萄糖单元经α－1，4糖苷链连接；后者支叉位置是以α－1，6糖苷链连接，其余位置是以α－l，4糖甙键连接。如图2－1、图2－2所示：
图2－2支链淀粉分子结构
Figure 2-2:stucture of branched starch molecule
2.1.2淀粉的颗粒结构
天然淀粉以白色固体颗粒存在，密度1.5g/cm3，不溶于冷水，含有直链部分和支链部分。不同植物的淀粉具有不同的颗粒特征和分子链分布，如表2－1、表2－2所示：
表2－1 天然淀粉的颗粒性质
主要性质 玉米淀粉 马铃薯淀粉 小麦淀粉 木署淀粉 蜡质玉米淀粉
淀粉的类型 谷物种子 块茎 谷物种子 根 谷物种子
颗粒形状 圆形、多边形 球形、椭圆形 圆形、扁豆形 圆形、截头圆 圆形、多边形
直径范围，um 2~30 5~100 0.5~45 4~35 2~30
直径均值，um 10 23 8 15 10
比表面积，m2/kg 300 110 500 200 300
密度，g/cm3 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
颗粒数目/g，x106 1300 100 2600 500 1300
从表2-1可以看出，小麦淀粉的平均直径最小，比表面积时最大，因而吸附能力最强；其次是玉米淀粉和蜡质玉米淀粉。玉米淀粉和蜡质玉米淀粉的粒径分布最为均匀。
表2－2 天然淀粉的直链和支链含量及聚合度
含量及聚合度（DP） 玉米淀粉 马铃薯淀粉 小麦淀粉 木薯淀粉 蜡质玉米淀粉
直链淀粉 含量，%干基 28 21 28 17 －
平均DP 930 4900 1300 2600 －
平均DP质量 2400 6400 － 6700 －
表观DP分布 400~15000 84~22000 250~1300 580~2200 －
支链淀粉 含量，%干基 72 79 72 83 99
聚合度DP×106 0.3~2 0.3~3 0.3~3 0.3~3 0.3~3
从表2－2可以看出，各种作物淀粉中支链淀粉的聚合度相当，含量差别很 大。其中，蜡质玉米淀粉的支链含量高过99%，由于支链淀粉具有良好的糊化性能，蜡质玉米淀粉非常适合于工业改性加工。玉米淀粉的直链含量相对较高，表观DP分布也较宽，这对于糊化处理，进而化学改性是一个不利因素。然而作为各类淀粉中产量最大、来源最为丰富的一种，玉米淀粉的加工工艺一直是人们研究的重点。本课题选用玉米淀粉作为主要原料，制备淀粉微球。
2.1.3玉米淀粉的性质
⑴玉米淀粉的物理组成
表2－3 玉米淀粉颗粒的成分及其含量
淀粉（%） 水分(25℃，65%RH） 类脂物，%干基 蛋白质，%干基 灰分，%干基 磷，%干基
85.73 13 0.8 0.35 0.1 0.02
⑵玉米淀粉的糊化性能
将淀粉倒入冷水中，搅拌成乳白色、不透明的悬浮液，称为淀粉乳。停止搅拌则淀粉慢慢沉淀。将淀粉乳加热，淀粉颗粒吸水膨胀。达到一定温度后，高度膨胀的淀粉颗粒间互相接触，变成半透明的粘稠糊状，称为淀粉糊。这种由淀粉乳转变成糊的现象称为糊化。糊化作用的过程可分为三个阶段：
①可逆吸水阶段。水分进入淀粉颗粒的非结晶部分，体积略有膨胀，此时冷却干燥，颗粒可以复原，双折射现象不变。
②不可逆吸水阶段。随着温度升高，水分进入淀粉微晶间隙，不可逆地大量吸水，双折射现象逐渐模糊，淀粉颗粒膨胀达原始体积的25倍。
③淀粉颗粒最后完全解体。淀粉分子进入溶液，双折射现象完全消失。
玉米淀粉的糊化性能见表2－4和图2－4：
表2－4 玉米淀粉的糊化性能
糊化温度(℃) 膨胀度(95℃) 溶解度(95℃)，% 临界浓度(g)
62~72 24 25 4.4
处于糊化状态的淀粉称为α－淀粉。α－淀粉当温度逐渐降低，或是在室温下放置一段时间，分子链链则重新凝聚，排列成序，形成致密、高度晶化的不溶性淀粉分子微束，变
为β－淀粉。该过程称为“凝沉”。凝沉的主要影响因素有：
①分子链的结构：直链淀粉易于平行排列，经氢链结成结晶性结构，导致凝沉。
②PH值：中性条件（PH＝5~7）凝沉速度较快。
③温度：T＝60~66℃时，凝沉作用较弱。
玉米淀粉的糊化性能和凝沉性能对本课题的研究有非常重要的影响。淀粉本身是水不溶性的，具有一定的粒度和骨架刚度。本课题拟制备出具有较小的粒径，较窄的粒径分布，较好的吸附和缓释性能的淀粉微球，必须首先通过糊化工艺破坏颗粒的结构，使淀粉分子链充分溶胀，从而反应体系中的各组分能够有效地渗入淀粉颗粒内部。然后采用适当的工艺将淀粉糊分散或是乳化在连续相中，保证有效地传质传热，进而反应得到产品。在此过程中，应该尽力避免易于造成“凝沉”作用的因素。
2.1.4淀粉的改性
以化学、物理、生物等方法处理天然淀粉可改变淀粉分子中某些α－吡喃葡萄糖单元的化学结构，同时也不同程度地改变了天然淀粉的物理和化学性质，统称为淀粉的改性。经过改性处理的淀粉称为变性淀粉或淀粉衍生物。
淀粉改性的方法主要有：
⑴物理变性 如预糊化淀粉、辐射处理淀粉、热降解淀粉(糊精)等。
⑵化学变性 如酸变性淀粉、氧化淀粉、醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、接枝共聚淀粉等。
⑶生物变性 酶转化淀粉(α、β、γ－环糊精)等。
淀粉衍生物的分析一般分物理分析和化学分析两大类。
⑴物理分析 主要分析淀粉衍生物的白度、颗粒度、糊化温度、粘度、pH值、水分等指标。
⑵化学分析 主要测试所引入化学基团的含量。通常称之为取代度(Degree of Substitution，DS)和摩尔取代度(Molar Subsutitution，MS)。即用平均每个脱水葡萄糖单元中羟基被取代的数量。由于淀粉中大多数葡萄糖基有3个可被取代的经基，所以DS的最大值为3。其计算公式如下：
（2－1）
其中，W——取代物质的质量（g）；
M——取代物分子量（g/mol），无论是单体还是聚合体都按整体计算。
有的取代反应，如经烷基醚化反应，取代基团又能与试剂继续反应形成多分子取代链，这种情况，要用分子取代度(Ms)表示，即平均每个脱水葡萄糖单位结合的试剂分子数。分子取代度可大于3。
第二节 传统的微球制备工艺［7］
经过几十年的研究，关于微球的制备已经形成相当成熟的工艺。大体上可分为物理的方法和化学的方法。具体操作时主要是根据所用载体材料的性质来选择工艺，常用的载体材料和制备工艺见表2－5：
表2－5 不同种类微球的制备方法
载体材料 制备方法 工艺条件
蛋白质 乳化加热固化法 130℃~180℃
交联固化法 甲醛、丁二醛等
淀粉、骨胶、褐藻胶等 化学交联法 环氧氯丙烷、三氯氧磷、甲醛、偏磷酸盐、乙二酸盐、丙烯酰类化合物等
乙基纤维素、乳酸－乙醇酸共聚物 挥发溶剂聚合法 丙酮、二氯甲烷等
甲基异丁烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类 辐射法、自由基引发聚合 γ射线、紫外线
制备过程中往往先用乳化工艺把药物分散成小滴（粒）、W/O或O/W型乳浊液，再通过物理或是化学方法使其形成微球，这有利于制备粒径大小适中，分布较均匀的微球。
淀粉不溶于冷水，其良溶剂主要有二甲基亚砜，N，N－二甲基甲酰胺，皆不适合作淀粉的溶剂（见实验部分）。然而淀粉可通过糊化作用在热水中溶胀，颗粒中晶束结构解体，直链和支链分子展开，有利于接枝改性。本文拟把糊化淀粉作为一相（在此称作水相），将其通过适当的工艺分散于油相中，交联成球。
第三节 聚合物微球的制备方法［8，9］
聚合物微球多是在引发剂的作用下，有机单体接枝共聚或嵌段共聚制得。淀粉分子是大分子，在引发剂的作用下，与交联剂交联成球。这与单体的共聚反应有很大的差别。因此，本文在此不从微观上阐述各合成工艺的成球机理和反应动力学，而是从宏观上考察反应体系内各组分的分布情况及产物微球的性能。常用的制备方法及各自特点见表2－6：
表2-6 聚合物微球的制备方法
比较项目 乳液聚合 无皂乳液
聚合 悬浮聚合 分散聚合 无重力种子聚合 溶胀法
单体存在
场所 单体珠滴、乳胶粒、介质（少量） 单体珠滴、乳胶粒、水相（少量） 颗粒、介质（少量） 颗粒、介质 单体珠滴、颗粒、介质（少量） 颗粒、介质（少量）
引发剂存在场所 介质 介质 颗粒 介质，颗粒 颗粒 颗粒
稳定剂 不需要 不需要 需要 需要 不需要 需要
乳化剂 需要 不需要 需要 需要 不需要 需要
聚合反应前状态 多相 多相 二相 均相 多相 二相
粒径范围，μm 0.00~0.50 0.5~1.0 100~1000 1~20 2~30 1~100
粒径分散性 分布较窄 分布窄 分布宽 单分散 单分散 单分散
粒径和粒度分布是聚合物微球的两个关键技术指标。制备适度的粒径和分散系数尽可能小的微球也是本课题的研究目标之一。从表2－6可知：⑴分散聚合、无重力种子聚合和溶胀法可以得到单分散性的微球。分散聚合中微球的粒径达到临界值即从反应体系中析出，阻止了进一步反应的发生；后两者则是因为单体的聚合束缚在颗粒中发生，单体液珠作为贮存单体的仓库为颗粒提供反应单体。⑵乳液聚合和无皂乳液聚合制备的微球粒径也具有较好的分散性。这是因为单体的聚合主要是发生在增溶胶束（乳胶粒）中，单体液珠同样起着单体仓库的作用。从水相与油相的分布状况考察，在乳液聚合和无皂乳液聚合中，两相的分散性和体系的稳定性远高于悬浮聚合，其产物微球的粒径也远低于后者；采用微乳液聚合可以制备纳米级的微球。
淀粉交联成球的进程与单体聚合成球有很大的差别。然而从产物微球的粒径和粒度分布考虑，反应体系里水油两相的分布和体系的稳定性无疑是最重要影响因素。
第四节 淀粉微球的制备工艺［10］
所谓淀粉微球，就是选择一种适当的交联剂，在引发剂的作用下使交联剂与淀粉上的羟基进行适度的交联而制得的一种交联淀粉。其原理可以表述如下：
～～～AGU （AGU）n AGU～～～ + nM
～～～AGU （AGU）n AGU～～～
～～～M－M M—M—M～～～ （2－2）
其中，AGU表示葡萄糖单元；M表示交联单体。
根据上述分析，本论文拟采用以下工艺制备淀粉微球：
⑴将淀粉在碱性条件下加热糊化。
⑵选择适当的乳化剂和乳化工艺，把淀粉糊分散到油相中制备反相乳液。
⑶选择适当的引发剂和交联剂，在一定的温度下交联成球。
第五节 微球制备工艺的选择
2.5.1乳化剂的选择［11
乳化剂（emulsifier）是反应体系的重要组分之一。乳化剂的种类和浓度将直接影响反应体系里水相和油相的分布状况，影响整个体系的稳定性。乳液中的乳胶粒浓度、乳胶粒的尺寸及尺寸分布等性质与乳化剂的施用密切相关，而这些进一步决定了反应产物的粒径和粒度分布。因此，乳化剂的选择直接决定着实验的成功与否。
2.5.1.1乳化剂的种类
乳化剂具有亲水－亲油两相结构。依据亲水基团性质的不同，可将其分为四大类：阴离子型乳化剂，阳离子型乳化剂，非离子型乳化剂和两性乳化剂。离子型乳化剂的临界胶束浓度（CMC）较低，在形成O/W型乳液时，吸附在油相单体表面的乳化剂带有电荷，使得单体液滴间存在静电斥力，乳化效果好。其缺点是它的应用受体系pH值的影响很大。在配制W/O型乳液时，多使用非离子型乳化剂。
2.5.1.2乳化剂的作用［12］
在乳化剂的作用下，原本互不相溶的水相和油相经机械搅拌或其它手段形成稳定的O/W或是W/O型乳液，该过程称为“乳化”。乳化剂的作用体现在以下三方面：
⑴降低界面张力。油相与水相之间的界面张力很大。若在水中加入少量乳化剂，其亲油基团必指向油相，亲水端指向水相。这样油－水界面部分或全部地被亲水基团－水界面和亲油基团－油界面取代，比而降低了界面张力。
⑵乳化作用。当有乳化剂存在时，在搅拌作用下，单体形成许多珠滴。在这些单体珠滴的表面上吸附上一层乳化剂，若所采用的是离子型乳化剂，存在着静电斥力；若采用非离子型乳化剂，表面的乳化剂膜起到保护作用，故小珠滴之间难以撞合成大珠滴，形成稳定的乳状液体系。
⑶增溶作用。当乳化剂浓度较高时，在体系里以胶束形式存在，油相单体（O/W）或水相单体（W/O）可增溶于胶束的内核或栅栏层，这种溶解与分子级分散状态的真正溶解是不同的，故称为增溶作用。乳化剂浓度越大，所形成的胶束就越多，增溶作用也就越显著。
乳化剂在不同体系内还可起到分散、起泡等作用，在此不详述。
2.5.1.3乳化剂的特征参数
⑴临界胶束浓度（CMC）：是乳化剂在水中形成胶束的最低浓度。配制O/W型乳液时，要求乳化剂的浓度要高于它的CMC，乳液聚合要求乳化剂的浓度超过CMC值1~3个数量级。
⑵亲水亲油平衡值（HLB值）：是一个用来衡量表面活性剂分子中的亲水部分和亲油部分对其性质所作贡献大小的物理量。每种表面活性剂都具有某一特定的HLB值，对于大多数的表面活性剂来说，其HLB值在1~14之间。HLB值越低，表明其亲油性越大；HLB值越高，表明其亲水性越大。HLB值是选择乳化剂最常用到的参数。
⑶克拉夫点（Crafft点）：是离子型乳化剂的一个特征参数。指体系中乳化剂真溶液、胶束和固体乳化剂三相共存时的温度。
⑷浊点：是非离子型乳化剂一个特征参数。当非离子型乳化剂的水溶液被加热至一定温度，溶液由透明变为混浊，出现这一现象时的温度称为浊点(Cloud Point)。其本质是随温度的升高，聚氧乙烯链与水的氢键缔合能力降低，在水中溶解度减小，最终沉析出来。
⑸转相点（PIT）：是非离子型乳化剂一个特征参数。对于采用非离子型乳化剂的油水乳液体系来说，在低温下常常为O/W型乳液，当上升到某一温度时，乳液的类型转变为W/O型乳液。这一温度称为相转变温度，又叫转相点。
2.5.1.4乳化剂的选择
在实际生产过程中，对乳化剂的选取，首先要考虑到技术上的可行性；同时要注意经济效益和社会效益，如低格低廉，来源丰富，使用方便等；具体到本课题，因为产品主要用作药物载体，还应着重考虑它的安全性。
乳化剂的各特征参数为它的选取提供了一定的准则：
⑴三相点原则：应确保所选用的离子型乳化剂的三相点tk低于反应温度和最低贮存温度t。一般来说，t一tk≥10℃。
⑵浊度原则：在进行正相乳液聚合时所选用的非离子型乳化剂的浊度tc必须显著地高于反应温度和最高贮存温度t，一般来说tc一t≥10℃；在进行反相乳液聚合时，所选用的非离子型乳化剂的浊度tc必须显著地低于反应温度和最低贮存温度t，一般来说，t一tc≥10℃。
⑶转相点原则：对于正相乳液聚合来说，所选乳化剂的PIT值应高于乳液聚合反应温度和贮存温度t，一般来说，PIT一t＝20℃~60℃；而对于反相乳液聚合来说，所选乳化剂的PIT值应低于乳液聚合反应温度和贮存温度t，一般来说，t—PIT＝l0℃~40℃。
上述原则主要是作为限制条件考察特定条件下乳化剂的技术可行性；实践中多根据HLB值选择所需的乳化剂。不同HLB值范围之内的乳化剂用途是不同的，见表2－7：
表2－7 乳化剂的HLB值与应用领域
HLB值 3~6 7~9 8~18 13~15 15~18
应用 W/O乳化剂 润湿剂 O/W乳化剂 洗涤剂 增溶剂
本实验需要将糊化淀粉分散到植物油中，乳化剂的HLB值应在3~6。参考相关文献，拟选用斯盘（Span），吐温（Tween）系列乳化剂复配。Span 系列和Tween系列乳化剂具有相对应的失水山梨醇硬脂酸酯（油酸脂）链段，相容性好；Tween系列乳化剂带有聚氧化乙烯链段，亲水性强。两者复配几乎可以得到所需范围的任一HLB值。Span和Tween系列乳化剂的物理性质及应用指标见表2－8［13］：
表2－8 Span和Tween系列乳化剂
HLB值 熔点（℃） 外观 注
Span60 4.7 53 棕黄色蜡状固体 食品＆医药级
Span65 2.1 53 棕黄色蜡状固体 －
Span80 4.3 － 淡黄色粘性油状液 具有脂肪气味
Span85 1.8 － 琥珀色至棕褐色油状液体
Tween60 14.9 － 琥珀色油状液体，或膏状体 与Span60复配
Tween61 9.6 － 黄色蜡状固体 －
Tween80 15.0 － 琥珀色油状液体 与Span80复配
Tween81 10.0 － 琥珀色至棕褐色油状液体 －
Span和Tween系列乳化剂中液体产品粘度都很大，而乳化剂的用量一般很小，称取很不方便，也影响实验的准确性。故优先选取固态的乳化剂。Span和Tween系列乳化剂复配时大致是一一对应的关系，以保证它们具有相同的亲油链段。由表2－8可知，Span60是食品级乳化剂，Span60和Tween60均为固体，由此选择两者进行复配。
复合乳化剂的HLB值计算符合叠加原理：
（2－3）
其中，HLB0——被乳化油所需的HLB值
HLBA——乳化剂A的HLB值
HLBB——乳化剂B的HI，B值
WA ——乳化剂A的最佳用量
WB ——乳化剂B的最佳用量
2.5.1.5超声波乳化［14，15］
超声波是物质介质中的一种弹性机械波，其频率为2×104HZ～I×109Hz。近年来，超声波在高分子的降解和聚合、有机合成、提取和分离、废水处理等方面的研究十分活跃，发展成为一门新兴交叉学科――声化学。声化学是化学研究的前沿领域之一，它对各种体系具有广泛的适应性，其应用领域不断被拓展。
⑴超声波的作用原理
超声波与媒质的相互作用可分为热机制、机械力学机制和空化机制：
①热机制：超声波在媒质中传播时，其振动能量不断被媒质吸收转变为热量而使媒质温度升高。该效应称为超声波的热机制。
②空化机制：空化作用是流体中气泡在声强作用下发生的一系列动力学过程，是超声波声化学效应的主要机制之一。在压力波的作用下，流体中分子的平均距离随着分子的振动而变化。当对流体施加足够的负压时，分子间距离超过保持流体作用的临界分子间距，就会形成空穴，即空化泡。空化分为瞬态空化（指声强度大于10W／cm2时产生的生存周期较短的空化泡）和稳态空化（指在声强度较低时产生的空化泡，其大小在其平衡尺寸附近振荡，生成周期达数个循环）。瞬态空化泡在经历声的稀疏相和压缩相时汽泡生长、收缩、再生长、再收缩，经多次周期性振荡，最终以高速度崩裂。在其周期性振荡或崩裂过程中，会产生短暂的局部高温（约5000K，加热和冷却速率大于1010K/s）和高压（约1.013×108Pa），并产生强电场，导致自由基形成及产生强大冲击波和射流，引发多种力学、热学、化学和生物学等效应。
③机械力学机制：超声波作用可使介质点进入振动状态，从而增强液态介质的质点运动，加速质量传递作用。低强度超声波在介质中传播时，产生有规律而缓和的稳态空化作用，空化泡以非线性的形式在媒质中振荡若干个声周期。振荡过程中空化泡周围的微流对其它微粒产生剪切作用，使传质边界层减薄，溶质粒子运动加速，提高反应物进入液体媒质的传质扩散过程。
⑵超声波乳化作用
超声波乳化作用主要是在低声强下产生稳态空化，利用它的机械力学机制加速乳化体系的传质过程，从而获得稳定的乳化液。
本实验拟对反应体系施加一定强度的超声波，促进糊化淀粉中高分子链的松弛，改善淀粉糊在油相里的分布状况，以期得到粒径较小、分散性较好的交联淀粉微球。
2.5.2交联剂的选择
2.5.2.1交联剂的种类［16］
交联剂（cross-linker）是能在线型分子间起架桥作用从而使多个线型分子相互键合交联成网络结构的物质。从淀粉原料到淀粉微球，主要是靠交联剂的介入。交联剂一般是小分子化合物，能被生物体所接受。常用的交联剂有：环氧氯丙烷、偏磷酸盐、乙二酸盐、丙烯酰类化合物、多胺类等。
本实验选择交联剂时，主要考察反应的速度和收率。以环氧氯丙烷交联剂时，反应机理为亲核取代历程，由于反应体系为淀粉的反相乳液，在此环境下，环氧氯丙烷的活性很低，容易发生副反应，其结果成球时间长，产物收率低。以偏磷酸盐、乙二酸等为交联剂时，反应机理是酯化历程，酯化本身是一可逆的反应，在通常条件下要求对原料去水，反应过程中要不断地移除生成的水；淀粉微球的制备多是在反相乳液中进行，在这样的环境里很难得到较高的产率。以丙烯酰类为交联剂时，反应历程为自由基引发，自由基引发聚合是乳液聚合的常用工艺，丙烯酰类具有很好的反应活性，是工业上常用的聚合单体，来源丰富，该工艺是一项成熟的工艺。故初步选定使用丙烯酰类交联剂［17，18］。
丙烯酰类单体主要有丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺及其衍生物。含有一元官能团的单体（在此官能团主要指具有自由基引发活性的烯键等）主要用于单体自聚、多元共聚和接枝共聚，不适合于作为交联剂使用。亚甲基双丙烯酰胺（MDAA）是一种生化试剂，含有共轭烯键，反应活性显著高于前者；且具有双官能团，从结构上讲可以用作交联剂；T＝50℃下很快溶于水中，冷却到30℃亦不析出。本实验选用亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂。
2.5.2.2常用交联剂的毒性
常用化学品的毒性见表2－9:
表2－9 工作场所空气中有毒物质容许浓度(mg/m3)
（中华人民共和国国家职业卫生标准（GBZ 2-2002））：
中文名（CAS NO） 英文名 MAC TWA ＊STEL
甲醛（50-00-0） Formaldehyde 0.5 － －
糖醛（皮）（98-01-1） Furfural(skin) － 5 ＊12.5
马来酸酐（108-31-6） Maleic anhydride － 1 2
邻苯二甲酸酐（85-44-9） Phthalic anhydride 1 － －
磷酸（7664-38-2） Phosphoric acid － 1 3
环氧氯丙烷（皮）（106-89-8） Elthylene oxide － 1 2
1，3-丁二烯(106-99-0) 1，3-Butadiene － 5 ＊12.5
二乙撑三胺（皮）（111-40-0） Diethylene triamine(skin) － 4 ＊10
邻氯苄叉丙二腈（皮）（2698-41-1） o-Chlorobenzylidene malononitrile(skin) 0.4 － －
乙二胺（皮）（107-15-3） Ethylenediamine(skin) － 4 10
乙二醇（107-21-1） Ethylene glycol － 20 40
丙烯醇（皮）（107-18-6） Allyl alcohol(skin) － 2 3
丙烯腈（皮）（107-13-1） Acrylonitrile(skin) － 1 2
丙烯醛（107-02-8） Acrolein 0.3 － －
丙烯酸（皮）（79-10-7） Acrylic acid(skin) － 6 15
甲基丙烯酸（79-41-4） Methacrylic acid － 70 ＊140
丙烯酰胺（皮）（79-06-1） Acrylamide(skin) － 0.6 ＊0.9
二甲基甲酰胺（皮）（68-12-2） Dimethylformamide
(DMF)(skin) － 20 ＊40
1，3-二氯丙醇（皮）（96-23-1） 1，3-Dichloropropanol
(skin) － 5 ＊12.5
1，2-二氯丙烷（78-87-5） 1，2-Dichloropropane － 350 500
1，3-二氯丙烯（皮）（542-75-6） 1，3-Dichloropropene
(skin) － 40 ＊10
过氧化苯甲酰（94-36-0） Benzoyl peroxide － 5 ＊12.5
过氧化氢（7722-84-1） Hydrogen peroxide － 1.5 ＊3.75
邻苯二甲酸二丁酯（84-74-2） Dibutyl phthalate － 2.5 ＊6.25
尿素（57-13-6） Urea － 5 10
环氧乙烷（75-21-8） Elthylene oxide － 2 ＊5
氨(7664-41-7) Ammonia － 20 30
苯（皮）（71-43-2） Benzene(Skin) － 6 10
苯胺（皮）（62-53-3） Aniline(Skin) － 3 ＊7.5
异佛尔酮二异氰酸酯（4098-71-9） Isophorone diisocyante(IPDI) － 0.05 0.1
萘（91-20-3） Naphthalene － 50 75
乙酸乙酯（141-78-6） Vinyl acetate － 200 300
丙酮（67-64-1） Acetone － 300 450
注：MAC――最高容许浓度，指在一个工作日内任何时间都不应超过的浓度。
TWA――时间加权平均容许浓度（8h）。
SEL――短时间接触容许浓度（15min）。
＊ ――数值系根据“超限系数”推算。
（皮）――表示該物质易从皮肤、粘膜渗入体內，并不表示該物质对劳工会引起刺激感、皮肤炎及敏感等特性。
由表2－9可知：⑴注有（皮）的化学品由于对皮肤、粘膜的渗透性强，其最容许浓度要远高于结构相似的一般化学品。若单纯考虑化学品在人体内的毒性，需要对其乘上一定的因子，再与一般化学品比较。二氯丙烷的TWA是二氯丙醇的70倍，SEL是二氯丙烯的50倍。⑵一般化学品当其TWA、SEL＞200时，毒性已相当的小。乙酸乙酯萘、丙酮是实验室常用的洗脱剂。TWA、SEL＞5时，如尿素、苯等工业上常用的溶剂。过氧化苯甲酰的TWA＝5，是面粉增白助剂。剧毒化学品如IPDI的TWA的容许浓度为0.0005mg/m3。⑶丙烯酰类化学品当结构中烯键另一端连有碳键或者烯键打开后，毒性显著降低。甲基丙烯酸的TWA是丙烯酸的10倍；二甲基甲酰的TWA是丙烯酰的30倍。⑷与常用的交联剂包括甲醛、丁二醛等醛类，乙二胺、二乙撑三胺等多胺类，磷酸、邻苯二甲酸酣等二无酸，以及普遍使用的环氧氯丙烷等相比，丙烯酰类的毒性较小。
2.5.2.3交联剂的确定
实验选用的亚甲基双丙烯酰胺烯键间通过亚甲基相接，毒性降低；交联以后烯键打开，与淀粉分子上的羟基形成醚键，毒性会进一步减小。用作造纸助剂和高吸水树脂的聚丙烯酰胺几乎没有毒性，作为高吸水树脂可用作婴儿的“尿不湿”。
2.5.3引发剂的选择
引发剂（initiator）是指在聚合反应中能使单体分子或线型分子链中含有活性官能团（如羟基、胺基、活泼氢、烯键等）的低分子活化成为游离基，并进行连锁反应的物质。
淀粉分子的结构单元为α－吡喃葡萄糖，含有大量的－OH官能团，在一定的物理、化学作用下能够脱氢生成自由基St－O•（St表示淀粉分子链）；交联剂亚甲基双丙烯酰胺（MDAA）含有烯键，能够与自由基作用打开双键，形成新的自由基，并将此作用传递下去。本实验拟通过自由基引发接枝交联，制备淀粉微球。
St－OH 十 R St－O• 十 R
St－O• 十 Ra－CH＝CH－CH＝CH－Ra
.
Ra－CH－CH－CH＝CH－Ra
︴
St-O
2.5.3.1引发剂的种类
⑴根据引发剂的结构特征，可以将其分为以下三类：
①偶氮类引发剂：具有R—N＝N—R结构，加热分解，产生自由基R•，并放出氮气，不溶于水，是油溶性引发剂。常用的是偶氮腈类化合物，主要有偶氮二异丁腈与偶氮二异庚腈。
②有机过氧化物引发剂：多为油溶性引发剂。包括过碳酸酯类、过氧化二酰类、过氧化酯类和过氧化二烷基类，其引发活性依次下降。其中过碳酸酯类：如过氧化二碳酸二异丙酯（IPP)，过氧化二碳酸二(2—乙基己酯)(EHPD)、过氧化二碳酸二环己酯(DCPD)、过氧化二碳酸二(4－叔丁基环己酯)(TBCP)等主要用于低温（－10℃~30℃）、中温引发（30℃~80℃）；而过氧代二酰类如过氧化二苯甲酰（BPO）则属于高温引发剂（＞100℃）。
③无机过氧化物引发剂：主要是过硫酸盐，可溶于水，是乳液聚合工业最常使用的引发剂。单独使用时引发温度＞80℃。水溶性过硫酸铵＞过硫酸钾＞过硫酸钠。
大多数引发剂热分解温度较高（80℃~160℃），对于在高温下易挥发、分解的反应物，或是工艺要求在较低温度进行，可以加入还原性的组分，降低分解温度。
⑵根据生成自由基的机理可以将引发剂分成两大类，一类是热分解引发剂，另一类是氧化还原体系引发剂。
热分解引发剂在受热时可直接分解产生具有引发活性自由基。一个引发剂分子可分解成两个具有引发活性的自由基。商品热分解引发剂大多为过氧化物，它们包括过氧化氢及其衍生物，键能大约为120~220kJ／mol。在乳液聚合物的工业生产中，最有意义的热分解引发剂是过硫酸盐（钾盐、钠盐），键能大约为140kJ／mol。
氧化—还原引发剂体系是由两种或多种组分构成的。在这些组分中必有两种组分是主要的，一种为氧化剂，另一种为还原剂。常用的还原剂有：Fe2+、HSO3－、SO32－和芳叔胺类。这些组分之间进行氧化—还原反应，即可生成具有引发活性的自由基。由于在过氧化物中加入了还原剂，就使得由过氧化物生成自由基的活化能降低。因而采用氧化—还原体系引发剂可以提高引发速率，或者可以降低聚合反应温度。
考虑到体系中各组分的相容性，实际生产中将氧化－还原体系分为水溶性的和油溶性的两类。前者主要是由过硫酸盐或过氧化氢与还原性的氯化亚铁、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等组成；后者分两类：一是由有机过氧化物（如过氧化苯甲酰）与有机叔胺（如N，N－二甲基苯胺）组成，一是由酮过氧物与环烷酸钴组成。
表2－10列出了一些常用引发剂的活化能：
表2－10 一些常用引发剂的引发机理与活化能
引发剂体系 反应 活化能（kJ/mol）
过氧化氢 HOOH→2•OH 217.7
过硫酸钾 S2O82－→2SO4－· 140.3
异丙苯过氧化氢 125.6
过氧化氢－氯化亚铁 HOOH+ Fe2+→HO·+ Fe3++ OH— 39.4
过硫酸钾－氯化亚铁 Fe2+ +S2O82－→SO4－·+SO42－+Fe3+ 50.7
过硫酸钾－亚硫酸氢钠 HSO3－+S2O82－→SO4－·+SO42－+HŚO3 41.87
异丙苯过氧化氢－氯化亚铁 50.7
从表2－10可以看出，加入还原组分后，引发剂的活化能显著降低。
2.5.3.2引发剂的特性参数
⑴半衰期：是指引发剂分解到原来浓度的一半所需要的时间，以t1/2表示，单位常用小时。半衰朗愈长，引发剂的分解速率愈小，引发活性愈低。引发剂活性的高低可用60℃下引发剂的t1/2，来表示：
低活性 t1/2＞6h
中活性 1h＜t1/2＜6h
高活性 t1/2＜1h
一般而言，在自由基聚合中，应保证反应的时间大于引发剂半衰期的2倍。
⑵引发剂效率：是指由引发剂分解产生的初级自由基引发单体聚合的百分率，用ƒ表示。在实际生产中，由于“诱导分解”、“笼蔽效应”等作用，引发剂的ƒ值往往小于1。
2.5.3.3引发剂的选择
选择引发剂时，首先要根据原料的性质、工艺的要求等确定反应体系的温度范围，然后依据引发温度，考察引发剂在此温度下的半衰期，结合具体工艺确定引发剂的种类。同时还要注意引发剂的成本、运输贮存安全性等问题。
淀粉长时间处于高温下易降解变性，所以微球的制备应在中低温下进行，氧化－还原体系引发剂是很好的选择。微球合成后需要洗涤、分离，水溶性的引发剂后期处理会比较简单；产品微球主要用于药物载体，因而制备过程中应尽量避免使用毒性大的物质。综上所述，本课题拟选用过硫酸钾－亚硫酸氢钠引发体系。引发机理如下：
(1)自由基的产生
S2O82- → 2SO4–• (2–5a)
S2O82-+ HSO3- → SO4 - • + SO42- + HSO3 (2–5b)
(2)伴随的副反应
SO4_ • + HSO3_ → SO42- + HSO3 • (2–6a)
2 HSO3 • → H2S2O6 (2–6b)
SO4–• + H2O → HSO4_ + • OH (2–6c)
4• OH → 2H2O + O2 (2–6d)
硫酸根离子自由基和亚硫酸氢根自由基都可以引发聚合。硫酸根离子自由基引发时，大分子链末端将为硫酸根基因，而亚硫酸氢根自由基引发时，大分子末端将为磺酸根基团。
第六节 实验所用仪器和试剂
1 仪器：JJ-1精密增力电动搅拌器(常州国化电器有限公司）
xMTD数显调节仪(余姚市东方电工仪器厂)
13 19/26 三颈瓶 250ML
量筒 100ML Ex 200C
2 药品：玉米淀粉 （黄河试剂厂）
新一代调和油（益海粮油工业有限公司）
NaOH(天津市富禄化工试剂厂)
Tween60 NaHSO3 (天津市化学试剂三厂)
Span60(天津市福晨试剂厂)
C7H10N2O2(天津市科密欧化学试剂开发中心)
K2S2O8(宜兴县化学试剂三厂)
CH3COOC2H5 C2H5OH(洛阳市化学试剂厂)
C3H6O丙酮(天津市化学试剂六厂)
第七节 实验方案及性能指标
淀粉微球的性能指标主要有两个方面：一是微球的粒径和粒度分布，这一指标表征作为药物载体的微球的靶向性能。如前所述，处于特定尺寸范围内的载药微球采取特定的给药方式，可以靶向定位到人体内特定的组织和器官。一是微球的载药、释药性能，这一指标表征作为药物载体的微球的缓释性能。
2.7.1淀粉微球的载药性能
微球的载药性能用载体的载药量和药物的包封率描述。载体的载药量是指单位重量载体中所含药物的量，用公式表示为：
载体的载药量（％）＝（载体中药物重量／载体重量）×100％ （2－10）
药物的包封率是指被载入载体的药物量与体系中所投药物总量之比，用公式表示为：
药物包封率（％）＝（被载上载体的药物量／体系所投药物总量）×100％ （2－11）
淀粉微球的载药性能受到载药介质、载药温度、载药时间、药液浓度等因素的影响，本实验拟在选定的影响因素下，以微球的载药量为主要指标优化制备工艺。
2.7.2淀粉微球的粒径和粒度分布
微球的粒径和粒度分布直接决定了作为药物载体，微球的靶向性能，该性能主要由微球的平均粒径和分散系数表征。本实验的目的之一即是制备粒径达到微米（μm）级的淀粉微球，它也将作为优化工艺的一个重要指标。
淀粉微球的粒径和粒度分布主要取决于淀粉反相乳液的性质，如乳胶粒浓度、乳胶粒的尺寸及尺寸分布等；微球的载药性能一方面受微球的粒径和粒度分布的影响，同时还与交联剂的用量及交联状况密切相关。因此，淀粉微球的制备实验分为两个阶段：第一阶段是反相乳液的配制。第二阶段是交联成球。
第八节 本章小结
⑴比较主要天然淀粉的产量和颗粒结构，选定玉米淀粉为主要原料制备淀粉微球；依据玉米淀粉的颗粒性质，参照高分子微球的制备方法，确定以糊化淀粉为水相，将其分散于油相，在反相乳液中交联制备淀粉微球的工艺路线。
⑵考察乳化剂的种类、特性参数等及其对乳液的影响，确定Span60和Tween60复配作为反相乳液的乳化剂；分析超声波乳化的作用原理，确定低声强超声波乳化工艺。
⑶考察交联剂的种类、毒性等及其对交联反应的影响，确定亚甲基双丙烯酰胺(MDAA)为交联剂。
⑷考察引发剂的种类、特性参数等及其对交联反应的影响，确定过硫酸钾－亚硫酸氢氧化－还原体系为交联反应的引发剂。
⑸确定以淀粉微球的载药量和粒径为主要指标优化制备工艺。
第三章 结论
本课题的目的是制备出粒径分散性好，具有良好的载药、释药性能的微米级玉米淀粉微球。围绕此目的，从玉米淀粉的基本性质出发，首先研究淀粉的糊化工艺，将糊化淀粉整体作为水相，分散于植物油中制备出稳定的W/O型淀粉反相乳液。以该反相乳液为反应微环境，以N，N－亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，自由基引发交联制备出淀粉微球。借助多媒体显微镜、扫描电子显微镜、微粒检测仪等表征手段，研究反相乳液的乳化和淀粉微球的制备工艺；借助红外光谱、热差分析、元素分析等分析手段验证交联反应的发生。
在此基础上，借助分光光度法，以亲水性的亚甲基兰为模型药物，以0.1mol/L的盐酸模拟人体的胃环境，以pH＝7.4的磷酸缓冲液模拟人体的肠环境，以生理盐水模拟人体的体液环境，研究所制备的玉米淀粉微球在上述环境下的载药、释药性能及主要影响因素。
最后，以玉米淀粉微球为修饰剂制作碳糊修饰电极，以抗坏血酸为模型药物，采用循环伏安扫描法，研究淀粉微球对抗坏血酸的富集作用，进而推断淀粉微球与抗坏血酸的作用机制。由上述的研究结果和讨论主要得到以下结论：
⑴碱性条件下，淀粉的高温糊化包涵两个并行的进程：一是淀粉颗粒中微晶束结构解体，淀粉大分子间氢键缔合被破坏，吸水溶胀。二是淀粉大分子尤其是支链分子的断链降解。水的用量对下一步反相乳液的制备影响很大，当水的用量小于16倍淀粉时，不能形成稳定的乳液。依据水的用量，淀粉的糊化采用两个工艺：
表3－1 玉米淀粉糊化的工艺参数
因素 玉米淀粉（g） NaOH (g) 水（g） 时间（min） 温度（℃）
用量 I 1 0.1 25 30 85
II 1 0.1 16 30 85
⑵制备反相乳液时，乳化剂的用量决定了体系内胶粒的数量和粒度分布，进一步影响到交联微球的粒度分布；水相与油相的体积比主要影响到反相乳液的粘度，然而油相过少，则不能形成稳定的反相乳液。采用工艺I糊化，制备的乳液粒径分布较均一，优于工艺II糊化。对工艺II糊化所制备的乳液使用超声波处理，亦可得到分散较好的反相乳液。
表6－2 淀粉反相乳液的乳化工艺参数
因素 水相（ml） 菜籽油（ml） 乳化剂量（g） Span：Tween 乳化方式
用量 I 25 75 2.25 90：10 搅拌
II 16 48 1.44 90：10 搅拌
III 16 48 1.44 90：10 搅拌、超声波
注：⑴该工艺以1g玉米淀粉为基准。
⑵Span与Tween的比值为质量比。
⑶乳化温度T＝60℃。
⑶交联成球过程中，温度的升高，引发剂浓度的增加，一方面提高体系内自由基的浓度，使反应速率增大；另一方面，使得交联剂自聚倾向增大，不利于淀粉的均匀接枝、交联。交联程度的增加，主要影响到产物微球载药、释药性能。过量的交联剂自聚倾向很大，
表3－2 淀粉交联成球的工艺参数
因素 引发剂 交联剂 反应温度(℃) 反应时间(h)
质量(g) 浓度
(g/L油相) 质量(g) %淀粉质量
水平 0.3 3 0.1 10 60 1.5
并不能够提高淀粉的交联程度。
分别以上述三种乳化工艺制备淀粉微球，结果表明：工艺I制备的淀粉微球粒径及分散性最好（10~15μm），载药量最大（185mg/g）；工艺II得到的产物微球各项性能明显低于前者，对其施加超声波处理的工艺III显著提高产物微球的性能，接近于工艺I。
⑷载药介质对淀粉微球的载药、释药性能都有较大的影响。强酸性条件下，淀粉微球会发生降解，骨架结构被破坏，载药量减小，缓释能力降低。微球的载药量与药液的浓度近似成线性关系，药物的包封率则随药液浓度的增大而降低。微球的载药量随温度的升高略呈下降趋势。载药微球的释药大体上分为三个阶段：突释阶段，缓慢释放阶段和平衡释放阶段。总体上，所制备的玉米淀粉微球在各种介质中均表现出较好的缓释性能，12h后累积释放药物70~80%。
⑸以玉米淀粉微球为修饰剂制作碳糊修饰电极，作为工作电极，对抗坏血酸，结果表明：淀粉微球对抗坏血酸具有显著的富集作用，氧化峰电位负移，峰电流增加，检测下限由碳糊电极的10－5mol/L降低到10－7mol/L，灵敏度提高了两个数量级。依据修饰剂富集作用的机制，推断淀粉微球与抗坏血酸存在氢键缔合作用。
⑹本课题制备的玉米淀粉微球，粒径在10~15μm，载药、释药性能好，具有良好的生物相容性和降解性能。载药淀粉微球通过不同的给药方式可定向分布在人体内特定的组织和器官，具有一定的靶向性。
课题的研究展望：
⑴以被动靶向制剂为目标，下一步研究的重点应放在淀粉微球的纳米化和单一化。微乳液技术的日益成熟为此提供了可行的途径。其次，应研究新的工艺降低生产成本。可以考虑淀粉糊化过程中控制一定的降解程度，使得糊化水的用量大幅度下降，这样制备反相乳液所需油相的量才可能降低至生产可接受的范围。
⑵以主动靶向制剂为目标，下一步研究的重点应放在制备纳米级、单分散性、高磁响应的Fe磁粒子。另一条途径是从生理学和病理学出发，淀粉微球表面修饰特异性受体，在受体的作用下导向特定的细胞。
主要参考文献
孙瑞元.《药理学》，（北京）人民军医出版社，1999：7~16.
廖工铁.《靶向给药制剂》，（成都）四川科学技术出版社，1997：1~3.
高申，钟延强.《现代药物新剂型新技术》.（北京）人民军医出版社，2002：223~240.
宋健，陈磊，李效军.《微胶囊化技术及应用》.（北京）化学工业出版社，2001：12~18.
董仁威.《淀粉深度加工新技术》.（成都）四川科学技术出版社，1998（5）：1~17.
严瑞宣.《水溶性高分子》.（北京）化学工业出版，2001（4）：347~430.
宋健，陈磊，李效军.《微胶囊化技术及应用》.（北京）化学工业出版社，2001：153~234.
潘才元.《高分子化学》.（北京）中国科学技术大学出版社，1997：79~161.
徐亚君，李秀错，金日光.单分散型高分子微球的合成技术进展［J］.北京联合大学学报，1998，6（2）：73~79.
苏秀霞，李仲谨，白国强.载药淀粉微球合成条件的研究［J］.应用化学，2003，（4）：33~36.
山下进三等著，纪奎江等译.《交联剂手册》.（北京）化学工业出版社，1990：48~53.
李干佐，郭荣.《微乳液理论及应用》.（北京）石油工业出版社，1995：4759.
查济璇，范国良.《超声波及其在工业上的应用》.（北京）科学出版社。1998（8）：2~13.
李春喜，宋红艳，王子镐.超声波在化工中的应用与研究进展［J］.石油学报，2001，6（3）：86~95.
山下进三等著，纪奎江等译.《交联剂手册》.（北京）化学工业出版社，1990：48~53.
史黎明，刘爱芳，方春梅.淀粉微球的制备及性能研究［J］.西北药学杂志.1998，（2）：71~73.
潘祖仁.《高分子化学》.（北京）化学工业出版社，1997（2）：133~143.
杜延发.《现代仪器分析》.（长沙）国防科技大学出版社，1994：12~40
致 谢
本课题是张君才教授的指导和支持下完成的。张导师对于我们的世界观和人生观的形成给予很大的帮助，尤其是在实验方面和理论方面给我们许多启迪，使我们学习到很多新的东西，从而使我们的实验顺利的完成.我们向张老师表示衷心的感谢，同时也向参加此次论文答辩评审工作的老师表示诚挚的感谢。
